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Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob

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Es una forma de daño cerebral que lleva a una disminución rápida de la función mental y del movimiento.


Contenido

Historia

Aunque es posible que la enfermedad se conociera desde la más remota antigüedad, sus síntomas inespecíficos deben haber sido confundidos con otros tipos de demencia durante siglos. Esta enfermedad fue descrita por primera vez por los neurólogos alemanes Hans-Gerhard Creutzfeldt y Alfons Maria Jakob en 1920.

Algunos de los hallazgos clínicos que ellos describieron en sus primeros documentos sobre la ECJ no se corresponden con los criterios actuales sobre la misma, por lo que se considera altamente probable que algunos de los casos estudiados (por lo menos dos) en sus investigaciones iniciales fueran víctimas de otra enfermedad.

Etiología

Se cree que la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) resulta de una proteína llamada prión, la cual provoca que las proteínas normales se plieguen de manera anormal. Esto afecta la capacidad de otras proteínas para funcionar.

Existen varios tipos de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. El trastorno es muy poco común, presentándose aproximadamente 1 caso por cada millón de personas. Generalmente, aparece primero entre los 20 y 70 años, con un promedio de edad para el comienzo de los síntomas a finales de la 5ª década de la vida.

Clasificación

Los tipos clásicos de esta enfermedad son:

  • Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob de tipo esporádico: En estos casos, la enfermedad se presenta aun cuando la persona parece estar libre de factores de riesgo asociados, es decir, la etiología es desconocida. Su alcance es mundial, siendo ocasionada a veces por una mutación sin sentido del gen de la proteína priónica (PRNP). Otras veces, el envejecimiento es el único factor de riesgo consistente. Asimismo, se han identificado otras mutaciones que no causan directamente la enfermedad pero vuelven a los individuos más susceptibles de contraer la infección con el prión. Estas últimas mutaciones estarían implicadas parcialmente en la incidencia esporádica de la enfermedad. Este es el tipo más común de ECJ, manifestándose en, al menos, un 85% de los casos. Sin embargo, no es posible adscribir directamente los casos de ECJ esporádica a los otros dos grupos. La revisión de los hallazgos clínicos en casos de ECJv reveló que éstos diferían sustancialmente de los tradicionalmente observados en casos esporádicos.
    • Forma panencefalopática: La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob forma panencefalopática (ECJfp) ocurre principalmente en el Japón y tiene un curso relativamente largo, con síntomas que progresan a menudo por varios años. Como su nombre lo indica, no afecta solamente al cerebro sino a todo el encéfalo.
  • Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob de tipo familiar: Se puede determinar en la historia del paciente algún antecedente familiar de la enfermedad o pruebas positivas de mutación genética asociada con el gen productor del prión causante de la ECJ. En los Estados Unidos de América, entre el 5 y el 10% de los casos de ECJ son de origen genético y hereditario. En 1950, se reportó y se realizó el seguimiento del primer caso familiar con miembros de tres generaciones probablemente afectados. Asimismo, está documentada la transmisión de varón a varón. En 1979, se estableció que cerca de un 15% de los casos de ECJ son de tipo familiar. En 1981, otro estudio sobre 73 familias determinó un historial consistente con un patrón de herencia autosómica dominante. El fenotipo clínico es semejante al observado en el ECJ esporádico, aunque esta forma suele presentarse a edades más tempranas.
  • Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob adquirida: La enfermedad es transmitida por exposición directa al prión, mediante contacto con tejidos cerebrales o del sistema nervioso infectados. Se ha probado el contagio mediante ciertos procedimientos médicos, estando también expuestos los veterinarios que han tenido contacto con vacas u ovinos enfermos, personal de la industria de la carne, etc. Sin embargo, no hay pruebas de que la ECJ pueda contagiarse mediante un contacto casual con los enfermos. Desde que la ECJ se describiera por primera vez, menos de 1% de los casos se han probado como adquiridos más allá de toda duda. Si bien la ECJ puede transmitirse de persona a persona, el riesgo de que esto ocurra es sumamente bajo. La ECJ no parece poder transmitirse a través del aire o al tocar a otra persona o mediante la mayoría de las formas de contacto casual. Los cónyuges y otros miembros de la familia de pacientes con ECJ esporádica no están sometidos a un riesgo mayor de contraer la enfermedad que la población en general (excepto en los casos obviamente hereditarios respecto de los hijos y otros descendientes).
    • Forma iatrogénica: El contacto directo o indirecto con el tejido cerebral y el líquido de la médula espinal de los pacientes infectados debe evitarse para impedir la transmisión de la enfermedad a través de estos materiales. En unos cuantos casos muy raros pero perfectamente demostrados, la ECJ se ha propagado a otras personas a raíz de injertos de duramadre (una de las meninges, tejidos que cubren el cerebro), córneas trasplantadas, implantación de electrodos inadecuadamente esterilizados en el cerebro e inyecciones de hormona somatotropa contaminada obtenida de glándulas pituitarias humanas tomadas de cadáveres. Los médicos llaman a estos casos —provocados por procedimientos médicos— "casos iatrogénicos".
    • Nueva variante: La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob variante o nueva variante (ECJv o ECJnv) fue descrita en el Reino Unido y en Francia, y comienza principalmente con síntomas psiquiátricos. Afecta a pacientes más jóvenes que los de otros tipos de ECJ y tiene una duración más larga de lo ordinario desde el comienzo de los síntomas hasta la muerte. Fue descubierta en 1996 y es el tipo más relacionado con la exposición al prión responsable del mal de la vaca loca. Se cree que la ECJv es adquirida a partir del ganado infectado con EEB.

Biología molecular

En un principio, se creyó que en el origen de la ECJ y otras encefalopatías espongiformes transmisibles (EET) existía un "virus lento" (Lentivirus) u otro organismo desconocido. Sin embargo, estos nunca han podido ser aislados. Además, el agente que ocasiona la ECJ tiene varias características que son raras en microorganismos tales como los virus y las bacterias. Es inmune a todos los métodos comunes de esterilización, no contiene ninguna información genética en forma de ácidos nucleicos (ADN o ARN) y presenta generalmente un largo periodo de incubación antes de que aparezcan los síntomas. En algunos casos, este lapso puede ser de hasta 40 años. La teoría científica principal —demostrada en la actualidad para el kuru, la EEB y los casos adquiridos de ECJ— afirma que estas EET no son ocasionadas por un microorganismo sino por un tipo de proteína llamado prión.

Los priones se presentan en forma normal como una proteína inocua hallada en las células del cuerpo, que controla ciertos aspectos de la vida celular. Sin embargo, el prión puede tomar también una forma infecciosa capaz de ocasionar la enfermedad. Este es el motivo de que el sistema inmune no sea capaz de luchar contra el prión, ya que se trata de una proteína propia, cuya presencia es normal en todas las células del cuerpo.

Las formas inocuas e infecciosas de la proteína y el prión son casi idénticas, pero la forma infecciosa adquiere una configuración plegada diferente a la de la proteína normal.

En la ECJ adquirida, el prión ingresa al organismo a través del contacto con priones infecciosos. En la ECJ hereditaria, el gen responsable de producir la proteína normal ha sufrido una mutación tal que sólo es capaz de producir la proteína patológica. Acaso la causa de la inexplicable forma esporádica sea que los priones normales se transforman —por razones aún desconocidas— en la versión infecciosa de la proteína.

La característica más letal de estos priones patológicos es que aunque haya uno solo de ellos, esta única molécula es capaz de "reconfigurar" a sus similares normales, produciendo una especie de imparable reacción en cadena que deja al organismo sin moléculas "sanas".

Una vez que aparecen, las proteínas de los priones anormales se unen y forman fibras o acumulaciones llamadas "placas amiloides", que pueden verse al microscopio. Las fibras y las placas pueden comenzar a depositarse años antes de que empiecen a aparecer los síntomas de las ECJ. Todavía no está claro el papel que desempeñan estas estructuras en la enfermedad o cómo pudieran afectar a los síntomas.

En las EET hereditarias, se han identificado varias (hasta 20) mutaciones diferentes en el gen de los priones. La mutación específica que se encuentra en cada familia afecta posiblemente al tipo de EET que experimentará, a la frecuencia con que aparece la enfermedad en la familia y al tipo de síntomas más notables. Sin embargo, no todas las personas con mutaciones en el gen de los priones adquieren la ECJ. Esto indica que las mutaciones pueden meramente aumentar la susceptibilidad a la ECJ y que tal vez existan otros factores aún desconocidos que también desempeñan un papel en la enfermedad, sin descartar el contagio por diversas vías.

Genética

El gen productor del prión ha sido bautizado PRNP. Este gen se encuentra localizado en el brazo corto (p) del cromosoma 20, en la posición 20pter-p12 (es decir, entre la posición 20p12 y el final o término del brazo), ocupando 15.000 pares de bases: más precisamente, desde el par 4.615.068 al 4.630.233 del cromosoma. La proteína codificada por este gen se denomina PrPC (c por "celular", ya que se halla presente en todas las células). Sin embargo, una mutación en un único punto de este gen puede producir una forma patológica de la misma proteína, que ha sido llamada PrPSc (por scrapie, nombre inglés de la tembladera ovina o caprina —ICTVdb 90.001.0.01.001).

El reemplazo de una molécula del aminoácido lisina por prolina en uno de los sectores del gen PRNP hace que un grupo de 8 aminoácidos (octapéptido) comience a replicarse (copiarse a sí mismo), yendo cada nueva copia a cambiar a otras moléculas de PrPC en PrPSc. De este modo se explica la capacidad del prión para convertir moléculas normales en priones a su vez.

En 1995 se demostró que el error en este único aminoácido altera radicalmente toda la enorme estructura del resto de la proteína, reconfigurándola en una nueva forma denominada prión.


Cinética molecular del prión

Al encontrarse una molécula de PrPsc con una normal, la "moldea" o repliega en una forma diferente a la que tenía, reemplazando el aminoácido necesario para convertirla en una como ella. Esta va a transformar a otras, y así sucesivamente. Este proceso es particularmente fácil y eficiente en las neuronas. Parte de los túneles y vacuolas que dan al cerebro enfermo su característico aspecto de esponja son el resultado del "estallido" de neuronas infectadas que han liberado miles de priones en el medio intercelular.

Las teorías actuales afirman que las células nerviosas poseen un receptor químico en su membrana que se comporta a manera de "cerradura". Ciertas proteínas "asesinas", encargadas de aniquilar a las neuronas enfermas o anormales, introducen parte de su estructura en estos receptores a modo de "llave". El receptor de las células sanas está obstruido por una molécula de PrPc (es decir, normal), de forma que las proteínas asesinas no puedan reconocerla. Si el orificio está libre, la proteína asesina mata a la célula en cuestión.

Sin embargo, el prión, con su estructura deformada, no puede ocupar el sitio que le corresponde en la membrana, como una llave equivocada no puede introducirse en una cerradura ajena. La célula normal, pues, presenta el receptor libre, dando a la proteína asesina la impresión de que se trata de una que debe morir. En la ECJ y las demás EET, las proteínas asesinas matan a las neuronas normales confundiéndolas con células marcadas para ser destruidas.


Síntomas

  • Delirio o demencia de rápido desarrollo (en el transcurso de unas pocas semanas o meses)
  • Visión borrosa (algunas veces)
  • Cambios en la marcha (caminar)
  • Alucinaciones.
  • Falta de coordinación (por ejemplo, tropezones y caídas)
  • Fasciculaciones musculares.
  • Rigidez muscular.
  • Convulsiones o espasmos mioclónicos.
  • Sensaciones de estar nervioso o sobresaltado.
  • Cambios de personalidad.
  • Confusión o desorientación profunda.
  • Somnolencia.
  • Problemas del habla.

La ECJ rara vez se confunde con otros tipos de demencia (como la enfermedad de Alzheimer), debido a que en la ECJ los síntomas progresan mucho más rápidamente. Ambas formas de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob se distinguen por una progresión extremadamente rápida desde el inicio de los síntomas hasta la discapacidad y la muerte.

Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y las transfusiones de sangre

Un informe científico publicado en la prestigiosa revista británica The Lancet ha demostrado que la ECJv puede transmitirse a través de las transfusiones de sangre. El descubrimiento alarmó a los sistemas de salud, porque es posible que una gran epidemia de la enfermedad aparezca en el futuro cercano.

No existe una prueba que permita determinar si la sangre donada está o no infectada con el prión. Aunque el donante no presente síntomas, puede hallarse en la fase latente de la enfermedad y transmitirla mediante la sangre donada.

Como reacción a este informe, el gobierno británico prohibió donar sangre a todos aquellos que hayan recibido una transfusión de sangre en fecha posterior a enero de 1980.

El 28 de mayo de 2002 la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA), prohibió a su vez donar sangre a las personas que hayan vivido en las zonas de Europa consideradas de alto riesgo de EEB o ECJ entre 1980 y mediados de los 90. Dado el gran número de militares norteamericanos residentes en Europa, se cree que más del 7% de los mismos se verán impedidos de donar sangre en cumplimiento de esta norma.

Medidas similares fueron adoptadas por la Cruz Roja Australiana, que no permite donar a quienes hayan vivido un tiempo (acumulado) de al menos seis meses en el Reino Unido entre 1980 y 1996.

Canadá ha prohibido la donación de sangre a las personas que hayan vivido seis meses o más en el Reino Unido desde 1980. Lo mismo se aplica a quienes hayan residido en Francia por más de seis meses.

Diagnóstico

A comienzos de la enfermedad, una evaluación neurológica y del estado mental mostrará problemas de memoria y cambios en otras funciones mentales. Posteriormente en el transcurso de la enfermedad, una evaluación del sistema motor mostrará fasciculaciones y espasmos musculares, una respuesta de sobresalto fuerte y un incremento en el tono muscular. También puede haber debilidad y pérdida del tejido muscular (atrofia muscular), al igual que reflejos anormales o aumento en la respuesta de los reflejos normales.

Hay pérdida de la coordinación relacionada con cambios en la percepción espacial-visual y con cambios en el cerebelo, el área del cerebro que controla la coordinación (ataxia cerebelosa). Una evaluación ocular muestra áreas de ceguera que la persona puede ignorar que están presentes.


Los exámenes para diagnosticar esta afección pueden abarcar:

Finalmente, la enfermedad sólo se puede confirmar mediante una biopsia del cerebro o una autopsia.


Pronóstico

El pronóstico generalmente es muy desalentador. Al cabo de 6 meses o menos del inicio de los síntomas, la persona se volverá incapaz de cuidar de sí misma.

El trastorno es mortal en un tiempo corto, generalmente en cuestión de 8 meses, pero unas pocas personas sobreviven hasta 1 ó 2 años después del diagnostico. La causa de la muerte por lo general es infección, insuficiencia cardíaca o insuficiencia respiratoria.


Complicaciones

Prevención

Los equipos médicos se esterilizan para matar los organismos que pueden causar la enfermedad. Las personas que tengan antecedentes clínicos de posible enfermedad de Creutzfeld-Jakob o de esta enfermedad ya diagnosticada no se utilizan como donantes de córnea.

En la actualidad, la mayoría de los países tienen pautas estrictas para el manejo de las vacas infectadas y restricciones estrictas con respecto al alimento que se les suministra, para evitar el potencial de transmisión de la enfermedad de Creutzfeld-Jakob a los humanos.

Patologías relacionadas

Existen varias otras enfermedades humanas relacionadas con la ECJ, todas ellas producidas por priones similares:

  • Kuru: Primera enfermedad priónica identificada en el ser humano, al principio se la confundió con una patología virósica. Era común en una tribu aislada de Nueva Guinea, entre cuyos habitantes se acostumbraba comer los cerebros de los familiares muertos. Fue descubierta alrededor de 1900, y, gracias a que los nativos fueron disuadidos de sus extraños hábitos, hoy se la considera extinta.
  • Enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS): Se trata de un mal rarísimo, que sólo afecta a un puñado de familias en todo el mundo. Por este motivo, se considera casi segura la herencia del gen responsable de producir el prión. De síntomas similares a la ECJ, su desarrollo es más lento (cursa entre 2 a 10 años). Es también fatal e incurable.
  • Insomnio familiar fatal (IFF): Producido por una mutación diferente del gen del prión de la ECJ, es extremadamente raro y sus pocos casos registrados se han observado en España.
  • Otras enfermedades priónicas: La variedad de sintomatologías clínicas en las enfermedades priónicas ha llevado a la definicón clínica de otras patologías del mismo grupo (incluyendo numerosos casos de Alzheimer que han sido reexaminados y hoy se cuentan entre las EET):
    • Demencia por prión sin patología característica.
    • Demencia con paraparesia espástica.
    • Demencia talámica.
    • Encefalopatía espongiforme familiar asociada a nueva mutación en el gen PRNP.
    • Gliosis subcortical progresiva.
    • Enfermedad mental sin signos neurológicos.
    • Enfermedad de Alzheimer familiar producida por priones.

Asimismo, se conocen numerosas variantes que afectan a distintas especies animales: équidos, bovinos, ovinos, caprinos, felinos, mustélidos y ungulados exóticos.

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Véase También

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