Hemocromatosis

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La hemocromatosis es causada por mutaciones en un gen llamado HFE.

La hemocromatosis es una enfermedad caracterizada por el depósito excesivo de hierro (fierro) en el organismo causada por una absorción intestinal aumentada de hierro. Existen otras condiciones en que se acumula hierro excesivo, como personas que han recibido transfusiones múltiples de glóbulos rojos o personas con anemias hemolíticas, sin embargo, en estas condiciones se tiende a hablar de "hemosiderosis" en lugar de hemocromatosis.

Historia

La enfermedad fue descubierta por Armand Trousseau en 1865. Aunque no le dio el nombre con que la conocemos hoy, describió un síndrome clínico representado por diabetes, hiperpigmentación cutánea y cirrosis hepática.

Fue en 1889 cuando se acuñó el nombre de hemocromatosis para designar el síndrome clínico de Trousseau. Fue Von Recklinghausen quien le dio dicha nominación tras descubrir que el hierro era el metal acumulado en los tejidos. También fue quien comenzó a sospechar de su carácter genético.

En 1935, Sheldon afianzó los estudios de Recklinghausen y confirmó que se trataba de una enfermedad genética que alteraba el metabolismo del hierro.

Sin embargo, no fue hasta 1975 cuando Simon y colaboradores lograron demostrar la patogenia genética de la enfermedad mediante el descubrimiento del alelo HLA-A3 del complejo mayor de histocompatibilidad en el cromosoma 6.

Uno de los hitos más importantes en la investigación de la hemocromatosis llegó en 1996 cuando Feder y colaboradores identificaron el gen HFE y las dos principales mutaciones asociadas a él en la enfermedad (C282Y y H63D).

En el año 2000 se descubrió que un grupo de pacientes no presentaba las mutaciones descritas en 1996 ni ninguna otra asociada al gen HFE. El resto de genes implicados se identificaron en los 4 años siguientes.

A partir del año 2004, debido a las nuevas investigaciones, se reestableció la clasificación de las hemocromatosis.

Etiología

La hemocromatosis es una enfermedad genética habitualmente causada por mutaciones en un gen llamado HFE, ubicado en el cromosoma 6, identificado el año 1996. Esta enfermedad es autosómica recesiva, es decir, se necesita una mutación de ambos alelos para que se exprese clínicamente. La mutación más frecuente produce la sustitución de una cisteína por tirosina en la proteína (mutación C282Y). Una segunda mutación (H63D) puede originar la enfermedad cuando el paciente es heterocigoto compuesto (C282Y/H63D).

La mutación de esta proteína que regula la absorción de hierro en el intestino, lleva a la acumulación progresiva de hierro en el organismo debido probablemente a que sirve como factor regulador de la interacción de transferrina con su receptor en el enterocito.

Al haber una mutación de HFE, esta interacción diminuye, dando a la célula intestinal una falsa señal de que las reservas de hierro están bajas, con lo que aumenta la expresión del transportador duodenal de hierro (DMT1).

El hierro en exceso produce daño celular por diversos mecanismos, siendo probablemente el más importante la generación de daño oxidativo por generación de radicales libres. Los tejidos más afectados son el hígado, el miocardio y glándulas endocrinas.

Las mutaciones del gen HFE explican la mayoría de los casos (80 a 100%) en la población caucásica, sin embargo, en otras poblaciones como las asiáticas y latinoamericanas es interesante notar que la mayoría de los pacientes con hemocromatosis no tiene estas mutaciones.

Se han investigado mutaciones en genes que codifican para otras proteínas involucradas en el metabolismo del hierro:

Clasificación

Hay dos formas de hemocromatosis: primaria y secundaria.

  • La hemocromatosis primaria: Es causada por un problema con los genes o por recibir un gran número de transfusiones de sangre, lo cual incrementa los niveles de hierro.
  • La hemocromatosis secundaria o adquirida: Puede ser causada por enfermedades como: la talasemia o la anemia sideroblástica. En ocasiones, puede acompañar a la anemia hemolítica, el alcoholismo crónico y otras afecciones.

Síntomas

Las hemocromatosis se puede manifestar por:

  • Fatigabilidad.
  • Diabetes.
  • Artralgias.
  • Impotencia.
  • Trastornos cardiacos.
  • Hiperpigmentación de la piel.
  • Mayor riesgo de ciertas infecciones: Algunas bacterias como la Yersinia, Listeria y Vibrio se desarrollan mejor en ambientes ricos en hierro. Estas infecciones son relativamente más frecuentes en personas con hemocromatosis.


Afección hepática

El hígado es el órgano que resulta más afectado ante el exceso de hierro. Histopatológicamente, el metal se deposita en los hepatocitos, células de Kupffer (macrófagos hepáticos) y en las células del epitelio biliar, principalmente. A consecuencia de ello, se pueden originar una fibrosis hepática que, si evoluciona, desencadena en una cirrosis ( se da en el 60% de los pacientes), y un hepatocarcinoma, porque aumenta la susceptibilidad del hígado a desarrollar tumores malignos (en un 5% de los casos). Por otra parte, un signo claro en las hemocromatosis es la hepatomegalia; otros menos comunes son la esplenomegalia, la ascitis, el edema y la ictericia.


Afección pancreática

Aproximadamente, un 50 ó 60% de las personas que sufren hemocromatosis presenta diabetes. Esta manifestación puede tener doble etiología: por un lado, la sobrecarga de hierro existente en las células beta del páncreas endocrino (encargadas de secretar la insulina); y, por otro lado, la resistencia a la insulina por lesión hepatocelular. Este último caso hace que, en muchas ocasiones, los pacientes con hemocromatosis sean diagnosticados como enfermos de diabetes mellitus tipo 2.


Daño cardíaco

El acúmulo excesivo de hierro en las fibras musculares cardíacas puede dar lugar a dos trastornos diferentes que aparecen en un tercio de los pacientes: por un lado, una insuficiencia cardíaca congestiva (del 15 al 35% de los casos), con disfunción sistólica y diastólica, manifestada mediante cansancio, astenia y edema en zonas declives (pies); y, por otro, unas alteraciones en el ritmo cardíaco (arritmias) (del 20 al 30% de frecuencia), como son las bradicardias, las taquicardias auriculares y/o ventriculares y las extrasístoles. En estos pacientes existe un riesgo de muerte, por miocardiopatía, 300 veces mayor que en el resto de la población. Esto se debe a que la ferritinemia alta (ferritina plasmática) está asociada a un incremento del riesgo de sufrir una enfermedad coronaria.


Endocrinopatía

La afección del hipotálamo y de la hipófisis da lugar a diferentes manifestaciones endocrinológicas (presentes en el 15-35% de pacientes):

  • Hipogonadismo secundario: Se expresa, sobre todo, en los hombres acompañado de atrofia testicular, pérdida de la libido e impotencia sexual. Su causa es el déficit en la secreción de gonadotropinas por parte del eje hipotálamo-hipofisario. Es muy poco frecuente que en la mujer cause amenorrea.
  • Hipotiroidismo secundario: El acúmulo de hierro interfiere en la secreción hipofisaria de TSH, lo que dificulta la producción de hormonas tiroideas por la glándula tiroides.
  • Hipoparatiroidismo secundario: De igual modo que en los dos casos anteriores, el exceso de hierro repercute en la secreción de PTH.


Artropatía

La afección de las articulaciones es una manifestación común que ataca del 30 al 40% de los pacientes. Las alteraciones tienen lugar a nivel de tres estructuras: la membrana sinovial, el cartílago y el hueso.

  • Membrana sinovial: Dos son las agresiones que la dañan. Por una parte, los acúmulos desproporcionados de pigmento hemosiderínico en los sinoviocitos (células que componen la membrana sinovial); y por otra parte, los depósitos de cristales de pirofosfato cálcico que ocasionan ataques recurrentes de artritis aguda o pseudogota.
  • Cartílago articular: Aquí también los depósitos de pirofostafo cálcico deterioran el cartílago.
  • Hueso: Sufre un engrosamiento de sus trabéculas, unido a la infiltración celular en la zona (fruto de la presencia de pirofosfato cálcico) y a la proliferación vascular del tejido conectivo próximo al cartílago erosionado.

Esta osteoartritis degenerativa es progresiva y crónica, generalmente simétrica. Las articulaciones que sufren daños, principalmente, son la segunda y tercera metacarpofalángicas; con menos frecuencia, encontramos también artropatía en las articulaciones de la muñeca, rodilla, hombro y caderas.


Alteraciones de la piel

Aproximadamente el 70% de los pacientes presenta una tonalidad más oscura de la piel (hiperpigmentación). A menudo, se aplica el término diabetes bronceada a la hemocromatosis cuando presenta la triada de cirrosis, pigmentación y diabetes; fue Troisier quien le dio esta denominación, hasta que Recklinghausen, en 1.889, la sustituyó por hemocromatosis. También se pueden observar las uñas aplanadas o cóncavas y una disminución del vello corporal.


Otras manifestaciones

Los individuos con hemocromatosis también pueden presentar otros síntomas menos comunes: la afección de los ganglios de la base puede ocasionar movimientos involuntarios conocidos como discinesias. También, existe una mayor susceptibilidad a ciertas infecciones, causadas por microorganismos que se desarrollan mejor en presencia de hierro: Yersinia enterocolitica, Listeria monocytogenes y Vibrio vulnificus.

Diagnóstico

Pronóstico

Cuanto antes se haga el diagnóstico y se inicie el tratamiento, mejor será el pronóstico. Si el tratamiento comienza antes de que algún órgano se afecte, las afecciones, como enfermedad hepática, cardiopatía, artritis y diabetes generalmente se pueden prevenir.

La recuperación de la persona depende de la magnitud del daño a órganos. Parte de este daño a los órganos afectados puede neutralizarse cuando se hace un diagnóstico precoz de la hemocromatosis y se trata de manera agresiva con flebotomía.

Se están haciendo esfuerzos para promover las pruebas de detección para la hemocromatosis con el fin de hacer el diagnóstico y tratamiento más temprano.


Complicaciones

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Véase También

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