Porfiria

De Enciclopedia Médica Ferato
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Las porfirias son un grupo heterogéneo de enfermedades metabólicas, generalmente hereditarias, ocasionadas por deficiencia en las enzimas que intervienen en la biosíntesis del grupo hemo (componente de la hemoglobina, parte esencial de los glóbulos rojos).

Se caracterizan por una sobreproducción y acúmulo de las llamadas porfirinas y de precursores como ALA (ácido delta aminolevulínico) y PBG (porfobilinógeno).

Las principales fábricas de porfirinas del organismo son el hígado y la médula ósea. En ésta, se sintetizan altas cantidades de grupo hemo para producir suficiente hemoglobina, sustancia necesaria para el trasporte de oxígeno. En el hígado, el hemo se utiliza para formar otras sustancias que fundamentalmente sirven para desintoxicar.


Historia

Si bien las descripciones originales se atribuyen a Hipócrates, la explicación bioquímica de la enfermedad fue obra de Felix Hoppe-Seyler en 1874, y las porfirias agudas fueron descritas por el médico holandés B.J. Stokvis en 1889.


Clasificación

Existen siete tipos principales y distintos de porfirias. Cada una está originada por un defecto (hipoactividad) en la actividad de una de las siete enzimas que participan en la cadena de biosíntesis o ruta metabólica del grupo hemo. Dependiendo del tejido en que predomina el defecto metabólico, se clasifican como:

  • Porfirias hepáticas.
  • Porfirias eritropoyéticas.


Porfirias hepáticas

La herencia de estas porfirias es autosómica dominante (a excepción de la porfirias de Doss). Simplificadamente se puede decir que en tales casos basta con que uno de los padres sea portador del defecto para que cada uno de sus hijos tenga un 50 por ciento de posibilidad de heredar tal hipoactividad enzimática.


Atendiendo a las posibles presentaciones clínicas, se distinguen tres grupos:

  • Presentan síntomas agudos y no dérmicos Porfiria Aguda Intermitente (PAI) Plumboporfiria o Porfiria de Doss.
  • Presenta síntomas cutáneos y no agudos. Porfiria Cutánea Tarda (PCT).
  • Pueden presentar síntomas agudos y/o dérmicos.
  • Porfirias mixtas: coproporfiria hereditaria (CPH). Porfiria Variegata (PV).

Son enfermedades complejas, de pronóstico diferente (a veces impredecible) que se presentan con una gran variedad de signos y síntomas. No obstante es preciso advertir que la gran mayoría de los portadores del defecto genético permanecerá asintomático durante toda su vida.

En el 100% de los casos de Porfiria Aguda Intermitente los síntomas son agudos y no hay problemas de fotosensibilidad. La Porfiria Aguda de Doss – o Plumboporfiria – es extremadamente rara y los síntomas son similares a la Porfiria Aguda Intermitente.

En la Porfiria Variegata la mayoría de los pacientes presentan síntomas agudos y síntomas cutáneos, pero alguno puede presentar una única forma de expresividad clínica

Los síntomas son predominantemente agudos en la coproporfiria hereditaria ya que menos de un 15% de los pacientes tiene síntomas cutáneos, o ambos.


Porfiria Cutánea Tarda

Como su nombre indica, se suele manifestar con fotosensibilidad y lesiones dérmicas de comienzo tardío. Hacia los 40-50 años de edad. También suele ser denominada Porfiria hepatocutánea tarda no sólo por ser una porfiria hepática sino también por la gran frecuencia con la que se asocia a un mayor o menor grado de alteración en la función del hígado.

En la Porfiria Cutánea Tarda la actividad de la enzima URO-gen- descarboxilasa hepática está disminuida.

Existen formas familiares y esporádicas. La esporádica es la más frecuente (alrededor del 80% de los casos) y en ella la hipoactividad enzimática queda restringida al tejido hepático y puede alcanzar valores normales tras la remisión de la enfermedad. No hay afectación familiar. Se desconoce el origen de esta Porfiria Cutánea Tarda llamada esporádica pero parece que el alcohol, los estrógenos, la sobrecarga férrica y los virus de hepatitis inactivan la enzima en aquellos individuos predispuestos.

En la Porfiria Cutánea Tarda de tipo familiar la herencia es de carácter autonómico dominante.

Existe también una Porfiria Cutánea Tarda de origen tóxico o ambiental inducida por hidrocarburos aromáticos halogenados, algunos de los cuales pueden causar Porfiria tanto en animales de experimentación como en humanos.

La sobreproducción y acúmulo de las porfirinas se detectan en plasma, orina e hígado. Este acúmulo es el responsable del síndrome dérmico: lesiones ampollosas y erosivas en zonas descubiertas, principalmente, del dorso de las manos. Estas se cubren de costras que, al desprenderse, dejan una cicatriz hiper o hipopigmentada característica.

Hay una hiperfragilidad dérmica, aún ante los más pequeños traumatismos, y no es extraña la hipertricosis (abundancia de vello). El síndrome dérmico suele aparecer, generalmente, alrededor de los 45 años de edad, sin distinguir de sexos, si bien hay casos precoces en el tipo familiar, en la PCT tóxica o en los casos desencadenados por anticonceptivos orales.

La lesión hepática de la PCT depende más del alcohol ingerido o de la infección por virus de hepatitis que de la propia Porfiria- Por ello su pronóstico es variable. En la Porfiria Cutánea Tarda a la evolución de la hepatopatía contribuye, entre otras, la siderosis. El hierro inhibe la actividad del sistema enzimático cuya deficiencia origina la enfermedad. La sobrecarga férrica pues, altera el metabolismo del hemo.

La enfermedad puede remitir en algunos casos y formas cuando se suprimen los factores precipitantes.

Al igual que en otras variedades de Porfirias, la Porfiria Cutánea Tarda puede presentarse en forma homozigota. En tal caso (Porfiria hepatoeritrocitaria) la doble herencia anómala recibida (del padre y de la madre) da lugar a un profundo defecto enzimático, a un masivo y precoz acúmulo de porfirinas y por tanto a una extrema o marcadísima fotosensibilización.


Porfirias Agudas

Las Porfirias agudas pueden cursar con crisis o ataques cuyo cuadro clínico suele ser confuso, consecuente con una disfunción global del Sistema Nervioso (Autónomo, Central y Periférico).

La mayoría de estas crisis requiere hospitalización y la instauración inmediata de tratamiento (arginato de hemina y sobrecarga de glucosa).


Porfiria Aguda Intermitente

Es la forma más frecuente de las Porfirias Agudas. Ha sido denominada también “Porfiria Sueca” por la prevalencia en ese país (1/1000).

Se estima en 1-2/15.000 su prevalencia general. En España no se conocen datos epidémicos concretos.

La Porfiria Aguda Intermitente se asocia a un déficit de la enzima PBG-D (Porfobilinógeno Desaminasa) causado por una gran variedad de mutaciones (en torno a 209 en junio de 2004) en el gen que la codifica.

Menos del 10% o 20% de los portadores del gen mutado presentan síntomas clínicos de la enfermedad. Como ya mencionábamos la mayoría de los portadores permanecen asintomáticos si no concurren factores desencadenantes.

La expresión de la enfermedad es más frecuente en mujeres entre 20 y 45 años. Son excepcionales los casos en la fase prepuberal. La crisis o ataque se presenta con cierta frecuencia durante el periodo premenstrual.


Porfiria Variegat

Se le conoce también como “Porfiria Sudafricana” por su elevada prevalencia entre la población blanca de dicho país (alrededor de 20.000 portadores).

Se han detectado ya unas 77 mutaciones en el gen que codifica la síntesis de la enzima responsable (PROTOgeno –OX).

La mayoría de los portadores son asintomáticos. La manifestación de la enfermedad puede tener características similares a la Porfiria Aguda Intermitente, si bien es probable que las crisis sean menos graves y frecuentes que en ésta y/o un síndrome dérmico semejante al de la PCT (Porfiria Cutánea Tarda). Por esta variedad de síntomas se la ha denominado “Variegata”. En plasma de los casos sintomáticos se detecta un pico de fluorescencia característico lo que permite el diagnóstico rápido. Las porfirinas en heces están incrementadas.


Coproporfiria Hereditaria

Al igual que la Porfiria Variegata puede ser mixta, es decir, manifestarse clínicamente con crisis agudas y/o con el síndrome clínico característico de la Porfiria Cutánea Tarda. La enfermedad está causada por la hipoactividad de la enzima COPROgeno-OX y se conocen 21 mutaciones distintas del gen. Es característico el aumento de la Coproporfirina fecal.


Plumboporfiria o Porfiria de Doss

Es extremadamente rara. La herencia es de carácter autosómico recesivo (la madre y el padre son portadores del gen de la enfermedad, y al unirse los cromosomas de ambos, los descendientes tienen un 50% de posibilidades de ser portador asintomático, un 25% de posibilidades de padecer la enfermedad (al recibir una “doble” herencia defectuosa)y un 25% de ser un individuo sano).

Se conocen cinco mutaciones. La actividad enzimática de la ALA-D (Ácido delta aminolevulínico deshidrasa) eritrocitaria se encuentra profundamente disminuida. La actividad de esta enzima está alterada en la intoxicación por plomo, de ahí que se la conozca también por Plumboporfiria.



Porfirias Eritropoyéticas

Las Porfirias se consideran eritropoyéticas cuando el tejido en el que predomina el déficit enzimático es la médula ósea.


Porfiria Eritropoyética congénita (PEC) o Porfiria de Günther

Se la considera extremadamente rara. Es de las Porfirias menos frecuentes (200-300 casos en el mundo). Fue la primera Porfiria descrita (Günther,1911). Se asocia a una deficiencia muy profunda en la actividad de la enzima URO-gen III. La herencia es de carácter autosómico recesivo. Se han descrito 22 mutaciones del gen.

Los síntomas se presentan en los primeros meses de vida. El primer signo que alarma a la familia es la orina roja (tonalidad vino tinto) que mancha el pañal del bebé. Hay una sensibilidad extrema a la luz solar que desde la infancia se manifiesta con lesiones dérmicas en las zonas expuestas.

Las lesiones son intensas. Las dolorosas erosiones y las cicatrizaciones reiteradas pueden terminar originando atrofia epidérmica, esclerodermia, retracciones y destrucciones óseas y cartilaginosas, más acusadas en el rostro y las manos. Por ello se la conoce también como Porfiria mutilante.

Otro signo característico es la eritrodoncia (coloración marrón oscuro de los dientes, sobre todo de leche, por el acúmulo de porfirinas).

En ocasiones existe anemia hemolítica de diversa consideración, que puede requerir transfusiones e incluso la extirpación del bazo.


Protoporfiria Eritropoyética

Está causada por una deficiencia de la enzima ferroquelasa, en el último paso de la formación del HEMO.

La herencia tiene carácter autosómico dominante, aunque la transmisión parece seguir un patrón más complejo.

Es más frecuente que la Porfiria Eritropoyética congénita, con una prevalencia entre 1/75.000 y 200.000.

Se conocen más de 50 mutaciones del gen. La Protoporfirina se acumula en la médula ósea, glóbulos rojos y, en grado muy variable, en el hígado.

Se manifiesta con sensibilidad a la luz solar. La exposición a ella produce, de forma brusca, comezón y enrojecimiento de la piel, que pueden remitir en horas (12-24 h, por regla general). Como suele iniciarse en la infancia, el signo que puede alertar a los padres es que el niño se vuelva irritable y/o presente dichos síntomas dérmicos bruscos, después de estar expuestos al sol.

La formación de ampollas y cicatrices es menos común que en los otros tipos de Porfirias cutáneas (Coproporfiria Hereditaria, Porfiria Variegat, Porfiria Cutánea Tarda y Porfiria Eritropoyética congénita).

Las reiteradas exposiciones a la luz y las lesiones consecuentes pueden producir un aspecto envejecido de la piel, más acusado en nudillos y zonas malares de la cara.

De producirse anemia, ésta es siempre leve o moderada. El riesgo de desarrollar una hepatopatía es muy bajo (1%) pero al igual que en la Porfiria Variegat se debe vigilar la posible formación de cálculos biliares favorecidos por la gran eliminación de porfirinas por tal ruta.


Diagnóstico

La baja prevalencia que suelen tener estas enfermedades y el cuadro clínico, a veces complejo y confuso, que presentan algunos tipos de Porfirias, dificultan la sospecha del diagnóstico. Es frecuente el retraso en meses, e incluso, en años.

El diagnóstico y tipificación de una Porfiria se consigue mediante una adecuada complementación entre la sintomatología clínica y la detección de anomalías específicas del metabolismo del hemo.

Hay signos que pueden orientar hacia la presunción de una posible enfermedad porfírica:

Orina con una coloración rojiza o de vino tinto puede sugerir la existencia de una enfermedad metabólica (como es una Porfiria), una enfermedad hepática o biliar (coluria) o la presencia de sangre (hematuria). Si agitamos una orina de tal color rojizo, la tonalidad amarillenta de la espuma formada nos hará pensar en coluria (presencia de pigmentos biliares) mientras que la espuma blanca nos podrá hacer sospechar la existencia de sangre (hematuria) o de exceso de porfirinas.

Sin embargo, la ausencia de dicha coloración no excluye el diagnóstico. La orina rojo oscuro que mancha el pañal del bebé puede ser signo de una Porfiria Eritropoyética Congénita o Porfiria Mutilante de Günther. Los pacientes con Porfirias agudas (o mixtas) que eliminan cantidades excesivas de porfobilinógeno (PBG) suelen exhibir orinas cuya coloración se va progresivamente oscureciendo al cabo de unas horas sobre todo si se las expone a la luz. Este rasgo es muy conocido pero de escasa importancia.

Los síntomas de las crisis porfíricas pueden ser muy variados pero el médico debe pensar en las mismas ante todo cuadro de dolor abdominal no filiado o de origen desconocido sobre todo cuando afecta a mujeres jóvenes. El dolor con frecuencia se extiende a zonas lumbares (“riñones”) y/o a muslos y suele acompañarse de estreñimiento, vómitos y marcada ansiedad. Resulta comprensible que en ocasiones se haya llegado al diagnóstico erróneo de apendicitis, anexitis o cólico nefrítico.

Si en la familia hay o hubo algún caso de Porfiria, la aparición de estos síntomas en algún nuevo miembro familiar, debe ser motivo de alerta, y se ha de indicar al médico el antecedente para que pueda actuar con la máxima celeridad y eficacia. Por ello y para evitar errores es especialmente importante que el paciente ya diagnosticado lleve una pulsera o colgante de “alerta médica” en la que se indique su enfermedad.

Para diagnosticar cada tipo de Porfiria se han desarrollado distintas técnicas de laboratorio y por lo general, se realizan en orina, sangre y heces.

En la crisis aguda la eliminación urinaria de precursores PBG (Porfobilinógeno) y ALA (Ácido-Delta-Aminolevulínico) siempre es elevada, si bien puede disminuir o incluso normalizarse en los períodos asintomáticos. La presencia de cantidades anormalmente elevadas de PBG en orina es fácilmente demostrable mediante el sencillo test de Hoesch. Un test negativo prácticamente descarta que un dolor abdominal sea debido a una crisis porfírica.

Obviamente los estudios bioquímicos más completos permitirán tipificar la variedad de Porfiria que dio lugar a la crisis. En las Porfirias mixtas, Porfiria Variegat y Coproporfiria Hereditaria, las porfirinas fecales están característicamente elevadas. Los estudios enzimáticos y genéticos confirmarán el diagnóstico.

Ante un cuadro de fotosensibilización cutánea hay que determinar si el origen de las lesiones dérmicas está en un acúmulo de porfirinas en el plasma. Dicha presencia es fácil y rápidamente detectable mediante el barrido fluorimétrico (las porfirinas son compuestos fluorescente bajo la luz UV; esta característica física las hace fácilmente reconocibles).

Será necesario añadir otros estudios para discriminar cada tipo de Porfiria.

Es muy importante la confirmación del diagnóstico mediante la aplicación de técnicas más sofisticadas como la medición de la actividad enzimática y los estudios genéticos que permiten identificar las diversas mutaciones responsables de las diferentes variedades de Porfiria.

Las mutaciones responsables de cualquier tipo de Porfiria son extremadamente heterogéneas.

Una vez identificada la mutación en un paciente es posible realizar un seguimiento de la transmisión de la mutación mediante el estudio del ADN de las familias para diagnosticar los portadores asintomáticos (los que aún no han desarrollado la enfermedad, aunque pueden transmitirla). Un estudio familiar de los portadores es imprescindible en la prevención de la crisis aguda en las Porfirias Hepáticas graves o en el consejo genético de las P. Eritropoyéticas más severas.


Crisis aguda

La crisis aguda está provocada por un aumento de la demanda del hemo del organismo. La combinación, por un lado, del aumento en la actividad del ala sintetasa y, por otro, el bloqueo enzimático, dan como resultado una sobreproducción y acumulación de ALA y PBG en los fluidos biológicos; su relación con los síntomas clínicos del ataque agudo todavía permanecen desconocidos.

Se caracteriza por una serie de manifestaciones neuroviscerales y/o neuropsíquicos.

Es un síndrome clínico de alto riesgo si no se establece el diagnóstico en las fases iniciales. El cuadro clínico suele ser confuso (a la Porfiria Aguda se le ha adjetivado de “simuladora”).


Síntomas

Los signos y síntomas son consecuencia de una disfunción global del sistema nervioso:

Podríamos decir que hay síntomas “marcadores”. La mayoría de las crisis comienzan con dolor abdominal con posible irradiación a espalda y muslos, y un estado peculiar de gran ansiedad. Suelen requerir hospitalización y la instauración inmediata del tratamiento (específico: arginato de hemina y sobrecarga de glucosa; y sintomático, especialmente, para el dolor).


Factores desencadenantes

La crisis o ataque puede ser provocada por múltiples factores. El desencadenamiento más común es el uso de fármacos (medicamentos y anestesias) probada o potencialmente “porfirinogénicos” (es decir, capaces de provocar el mecanismo inductor de la crisis). Los más frecuentes relacionados con el desencadenamiento del ataque agudo son:

Existen muchísimos medicamentos peligrosos para los pacientes predispuestos a estos ataques.

Algunos expertos advierten sobre la contraindicación de la lidocaína como anestésico local y recomiendan el uso de la procaína (dentista). Otros, en cambio, no comparten este criterio y estiman que no hay que observar un cuidado especial al respecto.

Además del uso de fármacos contraindicados existen otros factores desencadenantes:

Cambios hormonales (ciclo menstrual –el embarazo supone hoy menos riesgo del que se temía-) ayuno (dietas hipocalóricas.) alcohol, infecciones, estrés, tabaco.


Complicaciones

Un retraso importante del diagnóstico y/o la no instauración inmediata del tratamiento comporta un riesgo importante de que se presenten complicaciones neurológicas que pueden llegar a ser graves.

Dicho riesgo podría provenir de tres vías:

  • Una cirugía exploratoria (abdominal) utilizando anestésicos especialmente contraindicados como el pentotal; un diagnóstico psiquiátrico abusivo (hipocondría, histrionismo.); tratamiento inapropiados (analgésicos) o cualquier situación que implique la utilización de medicamentos inductores (“porfirinogénicos”).

La evolución de la crisis severa es impredecible. Las complicaciones más graves son la parálisis respiratoria y la parálisis motora que comporta secuelas importantes de remisión, generalmente, lenta.

De ahí la importancia que tienen una actuación médica adecuada y que el paciente y la familia estén bien informados de los factores de prevención.