Virus del papiloma humano
Los virus del papiloma humano (VPH o HPV del inglés human papilomavirus) son un grupo diverso de virus ADN perteneciente a la familia de los Papillomaviridae y representan una de las infecciones de transmisión sexual más común, conociéndose más de 100 tipos virales que, en relación a su patogenia oncológica, se clasifican en tipos de alto y de bajo riesgo oncológico.
La Agencia Internacional de Investigación del Cáncer (IARC) considera que los tipos de VPH 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 y 66 son carcinógenos para los humanos –tipos de alto riesgo oncológico- y que otros tipos, incluidos el VPH 6 y el VPH 11, son posibles carcinógenos para los humanos –tipos de bajo riesgo oncológico-. Como todos los virus de esta familia, los VPH sólo establecen infecciones productivas en el epitelio estratificado de la piel y mucosas de humanos, así como de una variedad de animales.
Entre treinta y cuarenta tipos de VPH se transmiten normalmente por contacto sexual e infectan la región anogenital. La infección con VPH es la causa principal de casi todos los casos de cáncer cervical, aunque en la mayor parte de las infecciones con este tipo de virus no se produce ninguna patología. En el año 2008 el médico alemán Harald zur Hausen recibió el Premio Nobel de Medicina por el descubrimiento de VPH como una causa de cáncer cervical.
Virus
Los viriones de VPH son partículas pequeñas, sin envoltura, con simetría icosaédrica. Cada virión está formado por 72 capsómeros, y cada uno de ellos contiene 5 moléculas de la proteína mayor de la cápsida, denominada L1. El genoma viral está formado por una molécula de ADN circular de doble hebra, asociada con nucleosomas formados por histonas celulares. Los papilomavirus comparten estas características con los virus de la familia Polyomaviridae, pero presentan diferencias con respecto a éstos.
Las diferencias genotípicas entre los tipos de papiloma virus vienen marcadas por los diferentes aminoácidos que constituyen la proteína L1 (proteína estructural del virus que posee además efecto antigénico). Son las características de esta proteína las que hacen que el virus pueda ser tratado como de «bajo o alto riesgo» y por ello su genotipo específico es el que se usa para poder clasificar a estos virus.
Según el genotipo de la proteína L1 podremos clasificar los virus como: L1 tipo 16, L1 tipo 18... o como VPH tipo 16, VPH tipo 18...
La mayoría de los genomas de los papilomavirus contienen entre 8 y 10 marcos abiertos de lectura. El genoma del papilomavirus humano tipo 16 contiene 6 genes de expresión temprana (denominados E1, E2, E3, E4, E5 y E6, por early genes) y 2 de expresión tardía (denominados L1 y L2, por late genes). A diferencia con los polyomavirus, todos los ARN mensajeros de los papilomavirus se transcriben a partir de una sola de las hebras del ADN. La secuencia que codifica las diferentes proteínas se solapa en algunos casos, lo que permite utilizar de forma eficiente un genoma muy pequeño.
Ciclo de vida del virus
El ciclo de vida del VPH sigue estrictamente el programa de diferenciación de la célula huésped, el queratinocito.
Durante la infección del epitelio de las mucosas, los viriones deben alcanzar en primer lugar las células basales no diferenciadas. Por ello, se piensa que el virión VPH infecta tejidos epiteliales a través de microabrasiones que permiten un acceso más fácil a las zonas basales del epitelio. Una vez en contacto con las células objetivo, el virión se asocia con receptores putativos como son las alfa integrinas, la heparina y las lamininas. Los viriones entran en las células epiteliales basales por endocitosis mediada por vesículas recubiertas de clatrina y/o caveolina, dependiendo del tipo de VPH. Una vez en el interior celular, el genoma viral es transportado al núcleo por mecanismos desconocidos, donde se mantiene como un minicromosoma circular libre. Se transcriben entonces los genes tempranos (E), lo que permite realizar una replicación del ADN inicial que resulta en un número de copias de entre 50-100 genomas virales por célula. A partir de este momento, el genoma viral se replica en promedio una vez por ciclo celular, cuando las células basales se dividen, y los genomas virales se reparten a partes iguales entre las células hijas. Este tipo de replicación viral se denomina «replicación tipo plásmido».
Cuando las células basales entran en el proceso de diferenciación que las convertirá en queratinocitos, a medida que migran hacia las capas superiores del epitelio, tiene lugar una «explosión» en la replicación del ADN viral, conocida como «replicación vegetativa». Además, en las capas superiores del epitelio del huésped se desencadena un complejo mecanismo de transcripción en cascada y se expresan los genes tardíos L1 y L2, que son las proteínas estructurales que encapsidan los genomas virales amplificados. El ensamblaje de los viriones hijos tiene lugar en el núcleo, liberándose cuando se descaman las células muertas del epitelio del huésped, de manera que el ciclo de vida viral continua. Actualmente se desconocen las señales intracelulares que regulan la transición del virus hacia la replicación vegetativa durante la diferenciación de los queratinocitos.
Efecto sobre el ciclo de la célula huésped
Los oncogenes virales E6 y E7 modifican el ciclo celular, consiguiendo mantener el queratinocito diferenciado en un estado propicio para la replicación del genoma viral y la expresión tardía de los genes estructurales.
Los papilomavirus no poseen enzimas para replicar su ADN, por lo que para replicar sus genomas de ADN de doble hebra utilizan la maquinaria de la célula huésped. Como la replicación vegetativa tiene lugar en los queratinocitos diferenciados, que normalmente no se dividen y no replican su ADN, el virus debe inducir la síntesis de ADN celular: ésta es la función de la proteína viral E7.
La proteína diana más importante de E7 es el producto del gen supresor tumoral denominado pRb, y además las proteínas asociadas p107 y p130. La proteína pRb es uno de los principales reguladores del ciclo celular, que funciona uniéndose e inhibiendo la actividad del factor de transcripción E2F. Cuando pRb libera E2F, éste activa la expresión de genes implicados en la progresión en el ciclo celular y en la síntesis de ADN. E7 se une a pRb, inactivándolo, de manera que la célula entra en la fase S del ciclo celular y se activa la maquinaria de replicación del ADN, necesaria para la amplificación del genoma viral.
Los productos del gen E7 de los tipos de alto riesgo VPH 16 y 18 se unen a pRb con mayor afinidad que proteínas E7 de virus no-oncogénicos, como VPH 6 y 11, lo cual explica en parte las diferencias en su capacidad oncogénica.
Por su parte, el producto del gen E6 de los tipos VPH 16 y 18 se caracteriza por su capacidad de mediar la destrucción de la proteína p53, a través de la vía proteolítica mediada por ubiquitina. La proteína p53 es el producto de otro gen supresor tumoral, que se ha denominado «el guardián del genoma», por su función central en la reparación del ADN dañado y la activación de la apoptosis (muerte celular programada) cuando las lesiones no pueden repararse. La proteína p53 es por ello fundamental para mantener la integridad del genoma y destruir las células dañadas, potencialmente tumorigénicas. De hecho, estudios clínicos muestran que más del 50% de los casos de cáncer en humanos presentan mutaciones en p53. Los papilomavirus oncogénicos, el virus del simio 40 (SV40) y los adenovirus han evolucionado generando proteínas que reconocen e inhiben la actividad de p53, aunque utilizando diferentes mecanismos. La función principal de E6 es dirigir la degradación de p53, de manera que se inhibe la apoptosis de la célula infectada, manteniéndola con vida hasta que ha generado una cantidad suficiente de progenie viral.
La acción conjunta de E7 (inhibiendo pRb) y E6 (degradando p53) produce un efecto sinergístico en la activación del ciclo celular, dando como resultado la proliferación descontrolada de las células infectadas por el virus que, asociado al efecto anti-apoptótico resultante de la inactivación de p53, es una potente combinación oncogénica.
Sin embargo, el objetivo final del virus no es inducir una transformación maligna en la célula huésped, sino replicar su genoma para finalizar un ciclo de vida productivo; y para replicarse en células diferenciadas, el virus debe actuar sobre las vías indicadas. Las células que han sido transformadas por papilomavirus en células cancerosas son incapaces de replicar el genoma viral, ya que éstas sólo contienen una parte del genoma del virus que se ha integrado en su genoma, por lo que el virus no puede replicarse de forma independiente ni generar viriones. Por ello, sólo una pequeña proporción de individuos infectados con VPH presentan cáncer, ya que la integración del ADN viral en el genoma celular es un suceso que ocurre con muy baja frecuencia.
Clasificación
- VPH de Bajo Riesgo: Virus de papiloma humano de bajo riesgo se les llama a aquellos cuyo riesgo de provocar cáncer es bajo y son el VPH 6, 11, 40, 42, 53, 54 y 57. Los VPH que provocan verrugas genitales, también llamado condiloma acuminado y cresta de gallo, están en este grupo. Los tipos de VPH de bajo riesgo pueden causar cambios leves en el cuello del útero de una mujer. Estos cambios no conducen al cáncer. No son perjudiciales y desaparecen con el tiempo.
- VPH de Alto Riesgo: Los virus de papiloma humano de alto riesgo son los que se encuentran con mayor frecuencia asociados en los casos de cáncer de cuello uterino e incluyen el VPH 16, 18, 31, 35, 39, 45, 51, 52, 56 y 58. De estos tipos el VPH 16 y el 18 son, sin duda, los más importantes dado que se encuentran con más frecuencia vinculados al cáncer cervicouterino.
Patologías
Se han identificado más de 100 tipos diferentes de VPH, que se nombran con un número. Una infección persistente por el sub-grupo conocido como de «alto riesgo», que incluye cerca de 13 tipos de virus VPH de transmisión sexual entre los que se encuentran los tipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68 — diferentes de los que causan verrugas—, puede favorecer el desarrollo de:
- CIN (neoplasia cervical intraepitelial),
- VIN (neoplasia intraepitelial vulvar),
- PIN (neoplasia intraepitelial de pene), o
- AIN (neoplasia intraepitelial anal).
Esas son lesiones precancerosas y pueden progresar a cáncer invasivo.
Verrugas cutáneas
- Verrugas comunes: Algunos tipos «cutáneos» de VPH, como las VPH-1 y VPH-2, causan verrugas comunes; encontradas con frecuencia en manos y pies, pero pueden aparecer en otras áreas, como rodilla y codo. Estas verrugas tienen una superficie característica de coliflor, y típicamente elevada ligeramente por encima de la piel circundante. Los tipos cutáneos de VPH no suele causar usualmente verrugas genitales y no se asocian con el desarrollo de cáncer.
- Verrugas plantares: Se encuentran en la base del pie; y crecen hacia adentro, generalmente causando dolor al caminar.
- Verrugas subunguales o periunguales: Se forman debajo de la uña (subungual), alrededor de la uña o en la cutícula (periungual).Pueden ser más difícil de tratar que otras verrugas de diferentes lugares.
- Verrugas planas: Se ubican comúnmente en los brazos, cara o nuca. Como las verrugas comunes, estas planas se presentan más en niños y adolescentes. En personas con la función inmune normal, estas verrugas planas no se asocian con el desarrollo de cáncer.
Verrugas genitales
Las Verrugas genitales o anales (Condilomata acuminata o verrugas venéreas) son los signos mas reconocidos de esta infección del VPH genital. Aunque hay una amplia variedad de tipos de VPH que pueden causar verrugas genitales, los tipos 6 y 11 dan cerca del 90% de todos los casos.
Mucha gente que adquiere verrugas genitales asociadas con tipos de VPH, resuelve la infección rápidamente sin siquiera desarrollar verrugas u otros síntomas. Se puede transmitir el virus a otros aún si no se ha desplegado ninguno de los síntomas de infección. Sin embargo, en la vasta mayoría de casos, esta no es causa de no hacerse adecuados tests rutinariamente administrados.
Los tipos de VPH que tienden a causar verrugas genitales no son los mismos que causan cáncer cervical. Sin embargo, desde que un individuo puede infectarse con múltiples tipos de VPH, la presencia de verrugas no es regla de que esté ausente la posibilidad de la presencia de tipos de alto riesgo del virus.
Cáncer
Una infección de VPH es un factor necesario en el desarrollo de casi todos los casos de cáncer cervical.
Cerca de una docena de tipos de VPH (incluyendo los tipos 16, 18, 31, 45) se llaman tipos de «alto riesgo» debido a que pueden disparar un cáncer cervical, o también cáncer anal, cáncer vulvar, cáncer de pene. Desde el punto de vista del cáncer cervical, los dos tipos más importantes son VPH 16 y 18: VPH 16 está asociado con casi el 60% de los casos de cáncer cervical, y VPH 18 por otro 10% de los casos.
Varios tipos de VPH, particularmente el tipo 16, han sido hallados asociados con carcinoma orofaríngeo de células escamosas, una forma de cáncer de cabeza y cuello.
Los cánceres inducidos por VPH con frecuencia tienen secuencias virales integradas en el ADN celular. Algunos de los genes «tempranos» de VPH, como E6 y E7, actúan como oncogenes promoviendo la proliferación celular y la transformación tumoral.
Se considera que una historia de infección con uno o más tipos de VPH de alto riesgo es un prerrequisito para el desarrollo de cáncer cervical (y la vasta mayoría de las infecciones VPH no son de alto riesgo); de acuerdo a la ACS (American Cancer Society: Sociedad Estadounidense de Cáncer), las mujeres sin historia de virus no desarrollan ese tipo de cáncer. Y la mayoría de las infecciones de VPH son resueltas rápidamente por el sistema inmune y no progresan a cáncer cervical. Debido a que el proceso de transformación de células cervicales normales en cancerosas es lento, el cáncer ocurre en personas que han sido infectadas con VPH por un largo tiempo, usualmente una década o más.
Los VPH sexualmente transmitidos también pueden causar la mayor fracción de casos de cáncer anal y aproximadamente el 25% de casos de cáncer de boca y garganta (orofaringe). Este último comúnmente presente en el área de las amígdalas; el VPH se enlaza con el incremento de cáncer oral en no fumadores. El contacto de sexo anal o de sexo oral con una pareja sexual infectada de VPH puede incrementar el riesgo de desarrollar esos tipos de cánceres.
Papilomatosis respiratorias
Los tipos de VPH 6 y 11 pueden causar una rara condición conocida como papilomatosis laríngea recurrente (una papilomatosis respiratoria), en donde las verrugas se forman en la laringe u en otras áreas del tracto respiratorio.
Esas verrugas pueden recurrir frecuentemente, y requerir cirugías repetitivas, interferir con la respiración, y en casos extremadamente raros progresar hacia cáncer.
Es necesario tener en cuenta que si la madre se encuentra afectada por los virus del papiloma humano genotipo 6 u 11, en el momento del parto el bebé podría llegar a inhalarlo; esto desencadenaría una papilomatosis respiratoria recurrente en él.
Síntomas
Algunos de los síntomas más importantes que sugieren la presencia de virus del papiloma humano son:
- Irritaciones constantes en la entrada de la vagina con ardor y sensación de quemadura durante las relaciones sexuales (se denomina vulvodinia)
- Pequeñas verrugas en el área ano-genital: cérvix, vagina, vulva y uretra (en mujeres) y pene, uretra y escroto (en varones).
Pueden variar en apariencia (verrugas planas no visibles o acuminadas si visibles), número y tamaño por lo que se necesita de la asistencia de un especialista para su diagnóstico. Alteraciones del Papanicolaou que nos habla de que en el cuello del útero hay lesiones escamosas Intraepiteliales (zonas infectadas por VPH, que pueden provocar cáncer).
Prevención
Mucha gente se infecta con varios tipos cutáneos de VPH durante su niñez. Los virus del Papiloma tienen una cubierta protectora proteica o cápside, que luego puede ser capaz de sobrevivir en el ambiente por largos periodos de tiempo. Debe evitarse el contacto con superficies contaminadas, tales como pisos de duchas comunales o de líneas aéreas, reduciendo el riesgo de infección por VPH cutáneo. También tratando las verrugas comunes bien pronto, puede reducir la expansión de la infección a sitios adicionales.
Las infecciones genitales de VPH pueden distribuirse ampliamente sobre piel genital y superficies mucosas, y la transmisión puede ocurrir aunque no se tengan síntomas visibles. Varias estrategias deberían emplearse para minimizar el riesgo de desarrollar enfermedades causadas por VPH genitales.
Prueba de Papanicolaou
Durante la fase de desarrollo, las células precancerosas pueden ser detectadas por una citología anual o semianual de papanicolaou (coloquialmente «pap»). El pap es una estrategia efectiva para reducir el riesgo de cáncer cervical. Los CDC (Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades) de los Estados Unidos recomiendan que las mujeres se hagan el pap no más allá de 3 años después de su primera relación sexual y no más de 21 años de edad. Las mujeres deben hacerse un pap cada año hasta los 30. Y después, deben discutir los factores de riesgo con su médico para determinar si el pap debería hacerse anualmente. Si los factores de riesgo son bajos y los pap previos han dado negativo, muchas mujerers solo necesitan hacerse el test cada 2 o 3 años hasta los 65.
Vacunas
El 8 de junio de 2006, la FDA aprobó Gardasil, una vacuna profiláctica contra el VPH comercializada por Merck & Co., Inc. Los ensayos clínicos de la vacuna, realizados entre mujeres adultas con una mediana de edad de 23, mostraron protección contra la infección inicial por los serotipos 16 y 18, que en conjunto causan aproximadamente un 70% de los cánceres de cérvix. Estos serotipos de VPH también causan tumores anorrectales tanto en mujeres como en hombres.
El ensayo también mostró una eficacia del 100% frente a infecciones peristentes, no sólo frente a las agudas. La vacuna también protege contra los serotipos 6 y 11, causantes del 90% de las verrugas genitales. Las mujeres pueden ser vacunadas en un rango de edad de entre 9 y 26 años, aunque mujeres menores no formaron parte del ensayo clínico.
En la actualidad, además de Gardasil, GlaxoSmithKline ha comercializado la vacuna Cervarix. Tanto Gardasil como Cervarix protegen contra infecciones iniciales contra los tipos VPH 16 y 18, causantes de la mayor parte de los casos de cáncer cervical. Gardasil además protege contra los tipos VPH 6 y 11: estos cuatro tipos combinados (16, 18, 6, 11) corresponden al 90% de los casos de cáncer cervical.
La vacuna proporciona poco beneficio a las mujeres que ya estén infectadas con los tipos VPH 16 y 18, es decir, a la mayor parte de las mujeres sexualmente activas, ya que las vacunas no tienen ningún efecto terapéutico sobre la infección ya existente ni sobre las lesiones cervicales. Por esta razón, la vacuna se recomienda principalmente a mujeres que aún no hayan iniciado relaciones sexuales. La vacuna (tanto Gardasil como Cervarix) se administra en 3 dosis a lo largo de 6 meses. La CDC recomienda a mujeres entre 11 y 26 años que se vacunen, aunque niñas de incluso 9 años pueden verse beneficiadas.
Puesto que las actuales vacunas no protegen a las mujeres frente a todos los serotipos de VPH que causan cáncer cervical, es importante que las mujeres sigan con las pruebas de citología y papanicolau, incluso después de haber recibido la vacuna.
Tanto hombres como mujeres son portadores del VPH. Para erradicar la enfermedad, eventualmente los hombres tendrían que ser vacunados. Hoy por hoy se están llevando a cabo estudios para determinar la eficiencia de vacunar niños con la vacuna actual. En la mayoría de los países, las vacunas se han aprobado únicamente para uso femenino, pero en países como EE. UU. y el Reino Unido se han aprobado también para uso masculino.
Preservativos
El Centers for Disease Control and Prevention (centro para el control y prevención de enfermedades) afirma que «Aunque no se conoce exactamente el efecto de los preservativos en la prevención de la infección por VPH, el uso de preservativo se ha asociado con una tasa más baja de cáncer de cérvix, enfermedad en directa relación con el VPH». Otros estudios han sugerido que el uso regular del condón puede limitar efectivamente la insistencia y esparcimiento de VPH hacia otras áreas genitales en individuos ya infectados.
Alimentación
El alto consumo de vegetales es asociado a un 54% de disminución de persistencia de riesgo de VPH. El consumo de la papaya, al menos una vez a la semana favoreció a invertir la persistencia de infección de VPH (según Cromax 1629, 2008)
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Véase También |
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